سنتز و بررسی اثرات ضد دردی مشتق جدید از خانواده دارویی فنسیکلیدینها،با تغییر گروه آمینی مولکول دارو
فهرست
عنوان صفحه
1-2-1 ) - اصلاحات جایگزین آمین.. 8
1-2-2)- اصلاحات حلقه آروماتیک.... 9
1-2-3 ) - اصلاحات حلقه سیکلو هگزانی.. 11
2-1- ترکیبات دیگری که اثرات مشابهPCP دارند عبارتند از:25
3-1-2 ) - روش Ritter ] 20٬21[:31
3-1-4 ) - : Synthesis of PCP via enamine [29-26]35
3-1-5)- Synthesis of pcp via 1,2,3 Triazol :35
3-2)- مواد و دستگاههای مورد استفاده:36
3-2-2 دستگاهای مورد استفاده :36
3-3) - سنتز PCP با استفاده از حد واسط نیتریل ]105[37
سنتز 1-پی پیریدینو سیکلوهگزان کربونیتریل(PCC)37
سنتز1-(1-فنیل سیکلوهگزیل) پی پیریدین (PCP)39
3-4 ) - سنتز مشتق اول از روشBruylant:شکل(3-5)و(3-6) [84]41
سنتز 1-((3و5 –دی متیل آمانتان -1 ایل ) آمینو ) سیکلو هگزان -1- کربو نیتریل.. 41
سنتز (1و3و5و7)-3و5-دی متیل-N-(1-فنیل سیکلو هگزیل)آمانتان-1-آمین.. 43
3-5) - سنتز مشتق دوم از روش Bruylant:شکل(3-7)و(3-8) [84]46
4-2) – نتایج تستهای فارماکولوژیکی :62
5-1 )- برخی از کارهای انجام شده درموردسنتز مشتقات فنسیکلیدین وکارهای فارماکولوژی انجام شده روی آن:66
مشتقات جدیدی با تغییر و جایگذاری حلقه های متفاوت فن سیکلیدین در جهت بهبود و افزایش اثر گذاری آن.68
ساختن ساختار های با هدف تمایل بر یک گیرندهی خاص.68
بررسی اثرات فارماکوژی دیگر از مشتقات سنتز شده.68
اصلاح ساختاری با افزایش اثر گذاری روی سایت اثر فن سیکلیدینها.68
از انواع تغیرات می توان به موارد بالا اشاره کرد.68
فهرست شکل ها
عنوان صفحه
شکل( 1-1)کنفورمرهای فنسیکلیدین.. 6
شکل( 1-3)مشتقات مختلف pcp.. 12
شکل( 1-4)مشتقات مختلف pcp.. 13
شکل( 1-5)مشتقات مختلف pcp.. 13
شکل( 1-6)مشتقات مختلف pcp.. 14
شکل( 1-7)مشتقات حلقه سیکلوهگزانی فنسیکلیدین.. 15
شکل( 1-8) مشتقات تیوفن دارفنسیکلیدین.. 15
شکل( 1-9)مشتقاتN-آلیل فنسیکلیدین.. 16
شکل( 1-10) مشتقات مختلف pcp.. 17
شکل( 2-1) ترکیب فنسیکلیدین وبعضی از مشتقات آن وکتامین.. 23
شکل( 2-2) چندترکیب با اثرات مشابه با PCP.. 26
شکل( 2-3) مقایسه خواص دارویی PCP با چندین مشتقاتش از جمله PCM.... 27
شکل( 3-8) باید در نگهداری PCC دقت نمود، زیرا تجزیه می گردد. 38
شکل( 3-10) TLC برای تعیین PCC... 39
شکل( 3-11) سنتز1-(1-فنیل سیکلوهگزیل) پی پیریدین.. 40
شکل( 3-12) واکنش تجزیه PCP.. 40
شکل( 3-13) TLC برای واکنش گرینیارد. 41
شکل( 3-15) ((3و5 –دی متیل آمانتان -1 ایل ) آمینو ) سیکلو هگزان -1- کربو نیتریل.. 42
شکل( 4-2) طیف جرمی حد واسط... 53
شکل( 4-3) طیف IR مشتق اول.. 54
شکل( 4-4) طیف جرمی مشتق اول.. 55
شکل( 4-5) طیف HNMR مشتق اول.. 56
شکل( 4-6) طیف CNMR مشتق اول.. 57
شکل( 4-8)طیف جرمی مشتق دوم. 59
شکل( 4-9)طیف HNMR مشتق دوم. 60
شکل( 4-10)طیف CNMR مشتق دوم. 61
عنوان صفحه
نمودار( 4-1) بررسی فرکانس لیسیدن.. 62
نمودار( 4-2) بررسی زمان لیسیدن.. 63
نمودار( 4-3) بررسی درد حاد حرارتی.. 64
چکیده:
ترکیب فنسیکلیدین یا 1-(1-فنیل سیکلو هگزیل)پی پیریدین (pcp) و مشتقات آن خواص بیولوژیکی مختلفی دارند و از خود اثرات ضد دردی نشان می دهند , آنها با تعداد ی از سیستمهای انتقال دهنده در سیستم اعصاب مرکزی تداخل میکنند. مشتقات متعددی از این ترکیب توسط محققان ساخته شده است که با تغییر و جایگزینی گروههای مختلفی از جمله گروههای کشنده ,گروههای دهنده, مزدوج شدن حلقه ها اثرات مختلفی را ایجاد کرده اند.
هدف ازاین پایان نامه سنتز ترکیبات جدید تیوفنی و بنزنی از خانواده دارویی فنسیکلیدین می باشد. که بعد از سنتز دو ترکیب جدید به نام های :
خواص ضد دردی آنها با (pcp) توسط تستهای Formalin ,Tail immersion روی موشهای سوری نر نژاد NMRI مقایسه گردید.
نتایج این آزمایشات نشان داد که در تست Tail immersion(به عنوان الگوی درد حاد حرارتی)داروی جدید بنزنی وتیوفنی و pcp می توانند درد حاد حرارتی را بیشتر از داروهای دیگر کاهش بدهند و اثرات ضد دردی بهتری ایجاد کنند.
در تست Formalin (به عنوان الگوی درد حاد شیمیایی ودرد مزمن) داده های محاسبه شده نشان می دهد که داروی بنزنی و تیوفنی می تواند بطور قابل ملاحظه ای فرکانس لیس زدن پا را در موش را (درد حاد) کاهش بدهد.
مقدمه
فنسیکلیدین با نام شیمیایی 1-(1- فنیل سیکلو هگزیل) پی پیریدین ونام تجاری سرنیلان و با علامت اختصاریPCP نشان داده می شود. این ترکیب به صورت خالص یک پودر کریستالی سفید رنگ است که به راحتی در آب حل می شود ودارای وزن مولکولی 38/243 و نقطه ذوب C˚5/46- 46 می باشد]1[.
این ترکیب ومشتقات آن دارای خواص فارماکولوژیکی و بیولوژیکی می باشند و همچنین خواص دارویی مختلفی ازآنها گزارش شده است که می توان از بین آنها به اثر تحریک یا تضعیف کنندگی عصب مرکزی، خاصیت ضد دردی، بی حس کنندگی، بیهوش کنندگی و مسکن بودن اشاره کرد. این مسئله یکی از دلایل اصلی و عمده در رشد سریع تحقیقات انجام شده درمورد این خانواده دارویی می باشد. این امرموجب تشویق محققان برای جستجوی روشهای عملی در تهیه مشتقات دیگر با خواص دارویی بهتر ازاین خانواده گردیده است]5-1[.
Rolicyclidine (PCPy ) یک داروی بی حس کننده تجزیه ای با اثرات توهم زایی و آرام بخشی است. که این اثر به فن سیکلیدین مشابه است، اما قدرت کمتر ولی اثرات تحریکی کمتر ی دارد و در حال حاضر بسیار کم شناخته شده است.
در این پایان نامه دو مشتق جدید تیوفنی وبنزنی از خانواده فنسیکلیدین ها از روش Bruylant سنتز شد و همچنین سنتز خود مولکول فنسیکلیدین (pcp) از روش Bruylant، Enamine انجام گرفت. شاهد (pcp) و مشتقات جدید سنتز شده مورد بررسی فارماکولوژی توسط تستهای Formalin و immersionTail قرار گرفته است.
فصل اول
مباحث تئوری
طرح موضوع:
سنتز ترکیبات و مشتقات جدیدی از خانواده فن سیکلیدنها با تغییر گروه های مختلف آمینی و آروماتیکی مولکول دارو می باشد. مشتقات سنتز شده دارای خواص فارماکولوژیکی و بیولوژیکی متفاوتی هستند. در این پژوهش سعی کرده ایم که مولکولی با تمایل بیشتر به گیرنده ای خاص سنتز کنیم تا بدین وسیله اثرات ضد دردی و بی حس کنندگی مولکول را مقایسه کنیم. که این مهم توسط تست های فارماکولوژی از جمله تستهای Formalin و immersionTail صورت می پذیرد
اهداف پژوهش:
هدف ازاین پایان نامه سنتز ترکیبات جدید تیوفنی و بنزنی از خانواده دارویی فنسیکلیدین می باشد. که بعد از سنتز دو ترکیب جدید به نام های :
خواص ضد دردی آنها با (pcp) توسط تستهای Formalin ,Tail immersion روی موشهای سوری نر نژاد NMRI مقایسه گردید. اهداف این پژوهش بدین گونه می باشد که مولکولی با تمایل بیشتر به گیرنده ای خاص سنتز کنیم تا بدین وسیله اثرات ضد دردی و بی حس کنندگی مولکول را مقایسه کنیم. که این مهم توسط تست های فارماکولوژی از جمله تستهای Formalin و immersionTail صورت می پذیرد.
نتایج طیفی گزارش شده نشان داده است که ساختارهای نامبرده سنتز شده و همچنین اثرات ضد دردی آن توسط روشهای فارماکولوژی بررسی شده است.
نتایج این آزمایشات نشان داد که در تست Tail immersion(به عنوان الگوی درد حاد حرارتی)داروی جدید بنزنی و تیوفنی و pcp می توانند درد حاد حرارتی را بیشتر از داروهای دیگر کاهش بدهند و اثرات ضد دردی بهتری ایجاد کنند.
در تست Formalin (به عنوان الگوی درد حاد شیمیایی ودرد مزمن) داده های محاسبه شده نشان می دهد که داروی بنزنی و تیوفنی می تواند بطور قابل ملاحظه ای فرکانس لیس زدن پا را در موش را (درد حاد) کاهش بدهدو همچنین مدت زمان کمتری اقدام به لیسیدن پا می کند
با یک بررسی ساده از مولکول فنسیکلیدین می توان به سه مفهوم اصلی در مورد این ترکیب رسید که بر روی فعالیت بیولوژیکی آن تاثیر دارند.
الف- از دیدگاه دینامیکی ب- از دیدگاه استاتیکی ج- از دیدگاه فیزیکو شیمیایی استاتیکی
الف- از دیدگاه دینامیکی:
اکثر خواص اصلی و مهم ساختمان فنسیکلیدین از طریق مفاهیم دینامیکی مولکول ناشی می شود، سیستم حلقوی سیکلو هگزان در محلول به دو صورت کنفورمری زیرموجود است. (شکل1-1)
در سال 1968 مطالعات اولیه براساس همین مسئله و به بهانه بررسی بیشتر روی تعادل فرمهای کنفورماسیونی صورت گرفته است ]9[.
شکل( 1-1)کنفورمرهای فنسیکلیدین
همانطور که دیده شد از آنجا که در فرم A اتم نیتروژن توسط پروتونهای حلقه پی پیریدینی و سیکلوهگزان احاطه شده است کمتر از فرم B دردسترس است و در نتیجه از فرم B آبگریزی بیشتری را انتظار داریم. این مسئله از بررسی اثر شناخته شده از بازی بودن آمینهای محوری سیکلوهگزیل ناشی می شود ]10,4[. در عمل این دو سریعاً به هم تبدیل میشوند و قابل جداسازی نمی باشند.
در سالهای 1968 تا 1979 و بعد از آن مطالعات زیادی بر روی تعادل کنفورماسیونی فنسیکلیدینها با ثابت کردن حلقه سیکلوهگزانی توسط گروههای حجیمی مانند ترشیوبوتیل بر روی ترکیبات مشابه ازطریق روشهای اسپکتروسکوپی خاصه روش NMR انجام شده است.] 14-11[.
ب- از دیدگاه استاتیکی:
سیستم حلقوی سیکلوهگزان سهم موثری را در نگهداری دو حلقه دیگر در موقعیت ساختمانی خودشان دارا می باشد. حلقه آروماتیکی، علاوه بر مسطح بودن، دانسیته الکترونی قوی را نزدیک به اتم کربن نوع چهار و در ناحیه خاصی از فضا تامین می کند. حلقه پی پیریدینی با اتم نیتروژن نوع سوم خود، مسئول خصوصیات بازی ترکیب فنسیکلیدین است.
مفاهیم فوق، ساختمان مولکولی را از برشی مشخص و مجزا نشان می دهد و به عنوان اصول مطالعات و فعالیت ساختمان باید در نظر گرفته شود و لذا در بررسی و مطالعه بر روی فعالیت و ساختمان و ارتباط بین این دو SAR (Stracture Activeity Relationship) در این خانواده ازترکیبات باید در چهارچوب نواحی فوق صورت گیرد.
ج) از دیدگاه شیمی فیزیکی و استاتیکی
اتم نیتروژن بازی و هیدروفیل می باشد که توسط نواحی لیپوفیلی CH2 های حلقه پی پیریدینی احاطه شده است در حالی که حلقه آروماتیکی فوق العاده هیدروفوب را در کنار خود دارد و بنابراین مولکول را می توان مانند یک بیضی هیدروفوب (آبگریز) در نظر گرفت که در مرکز آن حفره ای هیدروفیل (آبدوست) موجود است. (شکل1-2) و لذا مرکز توجه در مولکول اتم نیتروژن می باشد و بازی بدون مولکول ناشی از سهولت در دسترس بودن زوج الکترون آزاد اتم نیتروژن می باشد و مسئول اصلی خصوصیات و فعالیت این ترکیب و سایر ترکیبات مشابه از همین خانواده می باشد]15[.
حضور حداقل یک گروه آروماتیکی با دانسیته الکترونی در کنار آمین باعث حفظ این فعالیت می شود که در این مورد باید مسئله کنفورماسیونی را در نظر گرفت.
شکل( 1-2) شمای فنسیکلیدین
1- 2)- اصلاحات ساختاری در ساختمان فنسیکلیدین ]5، 17، 68[:
تغییرات ساختاری در ساختمان فنسیکلیدینسببتغییر در خواص آن می گردد.
سه احتمال وجود دارد:
1) جا به جایی حلقه پی پیریدین توسط دیگر آمین ها.
2) اضافه کردن استخلافهایی به حلقه فنیل، یا جا به جایی با دیگر حلقه های آروماتیک.
الف) جایگزین های الکیلهای غیرحلقوی :
جابه جایی حلقه پی پیریدین در فنسیکلیدین توسط گروه دیگری از الکیلها می تواند باعث ترکیبات فعال دیگری شود. جا به جایی و جایگزینی N-alkyl ترکیبی را با شدت اثری حدود 2/1 از فنسیکلیدین میدهد. جایگزینهای کوچک آلکیل مثل متیل و اتیل، ترکیباتی را با شدت اثر افزایش یافته نسبت به PCA (1-فنیل سیکو هگزیل آمین) می دهد. یک گروه N-methyl ترکیبی را با شدت اثری معادل فنسیکلیدین می دهد. طولانی کردن زنجیره الکیل از متیل به اتیل شدت اثر را افزایش داده و PCE (1-فنیل سیکلو هگزیل اتیل) بسیار فعال تر از فنسیکلیدین می شود.
افزایشات بعدی از طول زنجیره به n-پروپیل و یا n-بوتیل باعث کاهش اثر می شود اگر چه ترکیب n-پروپیل هنوز مشابه اثر فنسیکلیدین است.
شواهدی وجود دارد که جایگزین های کوچک تر از n- الکیل مثل متیل یا اتیل باعث ایجاد ترکیباتی برای افزایش تمایل به حالت تهوع می شود. علاوه بر آن کوکائین این آنالوگ ها دارای یک تست ناخوشایند سوزآور، زمانی که به صورت بخار در می آید و آن بخار استنشاق می شود می باشد. ساختار نمک های HCL تا حدودی خوشایندتر می باشد اگرچه در مورد PCE(شکل1) هنوز هم یک رایحه ناخوشایند متفاوت دارد. بعضی از مشتقات را در آزمایشگاههای مخفی ایالات متحده در سال 1970 به عنوان داروهای مخدر ساختند که در پی آن از لحاظ قانونی برای استفاده مناسب از این داروها برنامه ریزی شده است.
ترکیب با جایگزین N-ایزوپروپیل، اثری مشابهی با فنسیکلیدین دارد ولی مشتقات N وN-دی متیل فقط نصف اثر فنسیکلیدین را دارد. NوN-دی اتیل دارای اثری کمتراز فنسیکلیدین می باشد.
ب) جانشین های الکیل حلقوی :
جانشین حلقه پی پیریدین شش عضوی با حلقه پیرولیدین پنج عضوی یک ترکیب PCPY شکل) 1( نشان می دهدکه این ترکیب اثر کمی را نسبت به فنسیکلیدین دارد] 69[
تعویض حلقه پی پیریدین با حلقه مورفولین ترکیبی را به وجود می آورد که 1/1 شدت اثر را نسبت به فنسکلیدین دارد، در یک تحقیق، این ترکیب تا حدودی فعال تر یا موثرتر از کتامین در حیوانات نشان داده شده است ]70[.
جایگزین الکیل در حلقه پی پیریدین نیز ممکن است ترکیب فعال تری را بدهد برای مثال آنالوگهای 4-متیل پی پیریدین و 3-متیل پی پیریدین در حدود 3/1 فعالیت را نسبت به فنسیکلیدین دارند. افزایش سایز پی پیریدین تا حلقه هفت عضوی نیز ترکیبی را به همین صورت با اثر مشابه فنسیکلیدین می دهد. بعضی از الکیلهای جایگزین شده آنالوگ های پیرولیدین نیز فعال هستند مانند 3و3-دی متیل پیرولیدین ]70[
الف) جانشین حلقه فنیل:
حلقه فنیل از فنسیکلیدین را می توان با محدوده وسیعی از دیگر حلقه های آروماتیکی جایگزین کرد و فعالیت آن را حفظ کرد. حفظ دانسیته الکترونی در حلقه باعث حفظ فعالیت می شود. جایگزینی یک حلقه 2- تینیل، ترکیب TCP(شکل 1) را می دهد که اثری چهار برابر فنسیکلیدین دارد. تاثیرات فردی TCP(شکل1) در انسان تقریباً از فنسیکلیدین قابل تشخیص نیست و تنها مقداری قوی تر از آن است ]5[. سنتز این ماده به آسانی و با جایگزینی 2- بروموتیوفن به جای بروموبنزن در واکنش گرینیارد می باشد.
این ماده وارد طرح مواد کنترل شده در ایالات متحده در سال 1975 شد. آنالوگ دیگری که در این طرح قرار گرفت TCPY(شکل1) بود که این آنالوگ در حقیقت نتیجه جایگزینی حلقه پیرولیدین با حلقه پی پیریدین و حلقه فنیل با حلقه تیوفن بوده که انرژی مشابه فنسیکلیدین در آزمایشات حیوانات را داشته است ]5[.
