تعیین آستانه تشنج ناشی از تزریق درون صفاقی هارمالین در موشهای سوری نر نژاد NMRI

تعیین آستانه تشنج ناشی از تزریق درون صفاقی هارمالین در موشهای سوری نر نژاد NMRI

چکیده:

مقدمه: هارمالین، از جمله آلکالوئیدهایی است که در گیاهان مختلف از جمله گیاه اسفند وجود دارد. این آلکالوئید اثر تحریکی برآزادسازی سروتونین و کاتکول آمینها درنقاط مختلف مغزی دارد.بعلاوه اثر هالوسینوژن یا توهم زا نیز دارد.یکی از مهمترین اثرات فارماکولوژیک مشخص شده هارمالین،اثر­­­مهاری برگشت پذیر بر مونوآمین اکسیداز­­A(MAO-A )می باشد.همچنین آلکالوئید هارمالین به صورت آگونیست معکوس به گیرنده های بنزودیازپینی متصل می­شود و دخالت این گیرنده­ها در ایجاد لرزش و تشنج مشخص شده است. این مطالعه به منظور تعیین آستانه تشنج ناشی از تزریق درون صفاقی هارمالین و مقایسه آن با آستانه تشنج PTZ در موش سوری انجام گرفت.

مواد و روشها: آزمایشها روی موش سفید آزمایشگاهی نژاد NMRI ازجنس نربا محدوده وزنی 25 الی 30 گرم انجام گرفت.حیوانات در گروههای 8 تایی تقسیم شدند و به ترتیب مورد تزریق درون صفاقی ip،mg/kg45 از PTZ(گروه کنترل مثبت) و مقادیرip،mg/kg 5،10،20 ازداروی هارمالین(گروههای تیمار) قرار گرفتند.متعاقب تزریقات فوق، علائم تشنجی مورد ارزیابی قرارگرفت.بعد ازانجام آزمایشات اطلاعات بدست آمده با استفاده ازآزمونهای آماری TukeyوANOVA آنالیزگردید.

یافته ها:نتایج مطالعه نشان داد که آستانه تشنج درگروه کنترل مثبت PTZ برابر با mg/kg45 است وآستانه تشنج هارمالین مقدار mg/kg5 می­باشد.به طوریکه با تزریق دوز mg/kg5/2 از داروی هارمالین هیچ گونه علامت لرزشی و تشنجی در حیوان مشاهده نگردید.

نتیجه گیری: نتایج پیشنهاد می کند که هارمالین از طریق اتصال به جایگاه آگونیست معکوس رسپتورهای GABA_A طیف وسیعی از اثرات آنتاگونیستی بر علیه بنزودیازپینها ایجاد می­کند و نشان داده شده که سیستم سروتونرژیک وگابا ارژیک CNS و نوروترانس میتر سروتونین نیزدرفعالیت تشنجی و لرزشی ناشی ازهارمالین درگیرهستند.در حالی که PTZ با اشغال جایگاه پیکروتوکسین گیرنده گابا وازطریق مهار کانال کلراید اثرات خود را ایفا می کند و اشغال جایگاه بنزودیازپین نقش ناچیزی دراثرات آن دارد.نتایج این مطالعه نشان می­دهد که هارمالین به صورت وابسته به دوز و به طور معنی داری باعث کاهش آستانه تشنجات می­شود.(p<0.01**وp<0.001***)

واژه های کلیدی:هارمالین-موش سوری-آستانه تشنج-بتاکربولین-آلکالوئیدهای اسپند-PTZ

1-1-مقدمه:

صرع یکی از بیماریهای مهم عصبی درانسان بوده وحدود یک درصد جمعیت را درگیر می­کند.پژوهشگران نشان داده­اند که تشنجات به علت تخلیه­های گهگاه دربافت عصبی اتفاق می­افتد(83). مشخص شده است که این تغییرات گهگاه برگشت پذیر در عملکرد نورونها، باعث بهم خوردن فعالیت الکتریکی مغز می­شود.در بعضی موارد نیز حملات تشنجی به دلیل ورود یونهای کلسیم به داخل سلولهای عصبی اتفاق می­افتد و کاهش غلظت داخل سلولی کلسیم در بعضی از مدلهای حیوانی،اثرات مهاری روی تشنجات داشته است( 96و83 )

همیشه در نخستین حمله به ویژه تشنجات حرکتی (Motor seizure)علل مهمی مانند مننژیت،کمبود کلسیم خون،هیپوگلیسمی،هیپوپاراتیروئیدی و آسیبهای فضاگیر مغز(به­ویژه در افراد بالاتر از 25 سال)باید در نظر گرفته شود. عکس این مسئله نیز وجود دارد،یعنی بسیاری اوقات با افرادی روبرو می­شویم که صرع ندارند ولی بغلط با عنوان این بیماری درمان می­گردند.مثل برخی مبتلایان به هیپوگلیسمی(9).

عملکرد نورون­های سربرال به عوامل متعددی بستگی دارد.از جمله غلظت گلوکز،اکسیژن،روندهای سمیت زدایی ارگانهای احشایی و......هر اندازه تغییرات متابولیک سریع­ترباشد،احتمال وقوع تشنج بیشتر است.زیرا نورون­های سربرال در برابر انها بسیار حساس می­باشند(1).

هارمالین یک ایندول آلکالوئید و یک مشتق از β-کربولین می­باشد که در ایجاد اختلالات حرکتی مثل لرزشهای حرکتی و تغییر در فراگیری شرایط حرکتی و اختلال در یاد­گیری فضایی نقش زیادی دارد(67،88،89،90،127). این مولکول در سطح سلولی چندین سایت عملکردی دارد که شامل گیرنده­های بنزودیازپین،گیرنده­های سروتونین و گیرنده­های گاباA هستند.این آلکالوئید از طریق اتصال به جایگاه آگونیست معکوس رسپتورهای GABA-A طیف وسیعی از اثرات آنتاگونیستی بر علیه بنزودیازپینها ایجاد می­کند که شامل القاء اضطراب،تحریک CNS و تشنج می­باشد(69). همچنین مطالعات مختلف نشان داده که هارمالین قادر است فعالیت MAO-A را مهار نماید،بنابراین با مهار مونوآمین اکسیداز A غلظت نوراپی­نفرین و سروتونین در سیناپسهای عصبی افزایش می­یابد (34،44،110).

هارمالین،عمده­ترین آلکالوئید گیاه اسفند است،از جمله اثرات مهم این آلکالوئید اثر روان­گردانی و هالوسینوژنیک(Hallucinogenic)آن است که ناشی از خواص مهار­کنندگیمونو­آمین­اکسیداز(MAO)این آلکالوئید بر سیستم اعصاب مرکزی است (115). بر اساس گزارشات مولکول هارمالین نه تنها می­تواند بر سیکل رفتاری اضطراب و ترس موثر باشد،بلکه قادر است لرزشهای عضلانی (Tremor) و تشنج را ایجاد کند(82) که در ایجاد این تشنجات مسیر Olivocerebellar و هسته زیتونی تحتانی مخچه و نوروترانسمیتر سروتونین دارای اهمیت زیادی است (14،44) بنابر­این مطالعه حاضر جهت تعیین آستانه تشنج ناشی از تزریق درون صفاقی هارمالین و مقایسه آن با آستانه تشنج پنتیلن­تترازول(PTZ) در موشهای سوری نر اجراء گردیده است.

1-1-1-تعریف واژه ها:

صرع(Epilepsy):

صرع یعنی اختلال متناوب سیستم عصبی که از تخلیه ناگهانی،شدید و غیر منظم نورون­های مغزی ناشی می­شود،که به یکی یا آمیزه­ای از حالات بالینی منجر می­گردد،مانند از دست دادن هوشیاری،حرکات تشنجی اندامها،ادراک حسی غیر طبیعی،رفتار غیر عادی و نشانه­های گوناگون دیگر.پیدایش هر یک از این علائم به کانون آسیب در مغز و جای تخلیه امواج صرعی بستگی دارد( ).

حمله(Sizure):

حمله یک واژه کلی است که به وقوع حمله ناگهانی یک بیماری گفته می­شود،در نورولوژی برای هر گونه حمله صرعی، با تشنج یا بدون تشنج به­کار می­رود،ممکن است هوشیاری بیمار طبیعی یا مختل باشد.

تشنج(Convulsion):

به حملاتی اطلاق می­گردد که معمولا با حرکات بدنی شدید به صورت تونیک یا کلونیک یا هر دو همراه است و ممکن است در یک اندام(Local) یا همه اعضاء(Generalized) دیده شود که بهترین نمونه آن صرع بزرگ یا گرند­مال می­باشد.

تونیک(Tonic):

در حالت تونیک اندامها در یک وضعیت کشیده و سخت قرار می­گیرند(Extension Rigidity) و معمولا کمتر از یکی دو دقیقه در آن موقعیت باقی می­مانند، بروز صرع ممکن است تنها به شکل تونیک باشد.

کلونیک(Clonic):

در حالت کلونیک یکی یا همه اندامها دچار حرکات لرزشی پی­در­پی و غیر­ارادی می­شود و بیمار مرتبا دست و پا می­زند.

پرشهای میوکلونیک(Myoclonic Jerks):

پرشهای سریع ناگهانی و غیر­طبیعی اندامها می­باشد که به دلیل انقباض سریع عضلات به­ویژه ماهیچه­های خم­کننده بروز می­نماید،علت آن دشارژهای صرعی است که از قشر یا ساقه مغز صادر می­شود.

پیش­درآمد(Aura):

به نشانه­های صرعی می­گویند که بیمار معمولا چند ثانیه قبل از پیدایش حمله تشنج احساس می­کند.Aura یک نوع صرع کانونی((Focal به شمار می­آید که در حقیقت برای مشخص نمودن کانون صرعی در مغز اهمیت دارد.Aura به اشکال گوناگونی مثل سرگیجه،احساس بوی بد در دهان یا بینی و احساس چشایی نامطبوع بیان می­گردد.

نشانه­های اخطاردهنده(Permonitory Symptoms):

برخی بیماران مبتلا به صرع چند روز قبل از حمله حالات ویژه ای دارند که هشدار­دهنده بروز صرع در آنها می­باشد،این نشانه­ها ممکن است به صورت عصبی شدن،احساس خوشی،خستگی و یا میل به خوردن غذایی خاص باشد،تفاوت این حالات با Aura در طولانی بودن انهاست.

دوره پس از حمله(Postical Phase):

این دوره به دنبال پایان یافتن حمله صرعی آغاز می­شود وطی آن بیمار ممکن است حالت سرگیجه و منگی داشته­باشد.اگر بیمار حمله گرند­مال کرده ­باشد در این دوره از سردرد و کوفتگی اندامها شاکی خواهد­ بود.

مرحله بین حملات(Interictal Phase):

فاصله زمانی بین دو حمله پی در پی را که ممکن است از چند ساعت تا چندین روز باشد مرحله بین حملات می­گویند،هر چه این دوره کوتاه­تر باشد پیش آگهی بدتر و نشانه کنترل نامناسب صرع است.

فلج پس از حمله(Todd Paralysis):

اگر کانون صرعی در قشر حرکتی مخ باشد گاهی پس از پایان حمله اندامی که حرکات تشنجی داشته است به مدت کمتر از 24 ساعت فلج موقتی به نام فلج تاد (Todd)پیدا می­کنند.

صرع کانونی(Partial or Focal Epilepsy):

چنانچه با شواهد بالینی یا نوار مغزی کانونی که حمله صرعی از آن منشاء می­گیرد مشخص گردد به آن صرع کانونی یا Focal گفته می­شود،مانند صرع لوب گیجگاهی.در این حالت اگر حمله موضعی باقی بماند واژه کانونی ساده (Simple focal seizure) و اگر به دنبال آن اختلال هوشیاری نیز بروز کند اصطلاح کانونی مرکب (Complex focal seizure)به ­کار می­رود.

صرع فراگیر اولیه یا صرع عمومی اولیه(Primery Generalized Epilepsy):

در این گونه صرع بدون هیچ علامت قبلی و بدون شواهدی از کانونی بودن،بیمار به­طور ناگهانی هوشیاری خود را از دست می­دهد یا لحظه­ای مات می­شود و یا به صرع بزرگ دچار می­گردد و یا حرکات پرشی،سریع و قرینه در اندامهای او پدید می­آید.

اتوماتیسم(Automatism):

اتوماتیسم،حرکاتی کم و بیش هماهنگ است که بیمار به صورت غیر­ارادی و خودکار آنها را انجام می­دهد،مثلا پیاپی لبهایش را زبان می­زند و یا ملچ ملچ می­کند.بیمار هنگام این حالت به آنچه انجام می­دهد آگاه نیست و پس از آن نیز چیزی از کار انجام شده به یاد نمی­آورد (1،9).

1-1-2-تقسیم بندی انواع صرع:

الف:صرع فراگیر(ژنرالیزه)دو طرفه و قرینه بدون شروع موضعی

1-پتی مال تیپیک و اتیپیک (لنوکس)یا صرع کوچک

2-صرع تونیک-کلونیک(گرند مال)

3-صرع تونیک

4-صرع کلونیک

5-صرع­ های میوکلونیک

6-صرع آتونیک

ب:صرع های کانونی(Focal or Partial seizure)

1-ساده( Simple partial)

-با نشانه های حرکتی(ساده و چرخشی)

-با نشانه­های حسی ویژه بویایی،چشایی،شنوایی و سر­گیجه

-با نشانه­های خودکار

-با علائم روانی

-صرع شکمی

2-مرکب(Complex partial)همراه با از بین رفتن هوشیاری

-شروع به صورت فوکال ساده و سپس از دست دادن هوشیاری

-شروع به صورت فوکال ساده و سپس حرکات اتوماتیسم

-شروع با از دست دادن هوشیاری و سپس اتوماتیسم

ج:صرع تونیک-کلونیک-فراگیر با شروع فوکال

(Secondary Generalized(tonic-clonic)with focal onset)

د:صرع­های طبقه بندی نشده و ویژه مثل اپی­لپسی رفلکسی،تشنج تبی،صرع­های یک­طرفه و صرع­های هیستریک

1-1-3-:نگرشی بر انواع صرع

صرع کوچک یا پتی­مال Petimal or Absence:

این صرع از مشخص­ترین انواع صرع­های فراگیر اولیه کودکان است که معمولا بین 14-6 سالگی بروز می­کند و در دختران کمی شایع تر است.نمای بالینی صرع کوچک به شکل وقفه­های بسیار کوتاه مدت چند­ ثانیه­ای در هوشیاری بیمار است طوری که تا مدتها کسی متوجه این حالت نمی­شود.در این صرع بیمار برای لحظه­ای مکث می­کند و ارتباطش با محیط قطع می­گردد ولی به زمین نمی­افتد و بلافاصله هوشیاری خود را به­دست می­آورد.بهترین روش تشخیص این نوع صرع نوار مغزی است که در این صورت امواج تیز و آهسته با فرکانس 3 بار در ثانیه به­ویژه هنگام تنفس عمیق بروز می­کند.

صرع لنوکس-گستو Lennox-Gastout syndrome:

از گروه صرع­های پتی­مال آتیپیک است که از دیدگاه بالینی ممکن است آمیزه­ای از انواع صرع­ها به­صورت آتونیک،میوکلونیک،تونیک-کلونیک و پتی­مال همراه با حرکات تونیک یا آتونیک باشد.بیشترین شیوع آن مربوط به 5-3 سالگی است و در پسران شایع­تر است.

این صرع علل گوناگونی دارد،ولی دو شکل عمده آن عبارتند از:

اولیهIdiopatic:در نوع اولیه هیچ دلیل مشخصی وجود ندارد.

ثانویهSecondary:در نوع ثانویه وجود عفونت،ضربه­های دوران نوزادی،اختلالات پیش­رونده یا متابولیک دستگاه عصبی ممکن است مشاهده گردد.

این بیماران معمولا عقب ماندگی ذهنی خفیف یا شدید دارند و حملات تشنج در آنها به صورت قطع ناگهانی هوشیاری به مدت 15-5 ثانیه،خیره شدن چشمها همراه با افتادن ناگهانی و از بین رفتن توان عضلات می­باشد.از نکات مهم این صرع مقاوم شدن بیماران به داروهای ضد صرع و بد پاسخ دادن آنها به درمان است.

صرع بزرگGrand mal:

یکی از شایعترین انواع صرع است که بدون پیش­درآمد اغاز می­گردد و 2 فاز مهم تونیک-کلونیک دارد.

در فاز تونیک اگر بیمار ایستاده باشد به ­طور ناگهانی می­افتد و هوشیاری را از دست می­دهد.انقباض ماهیچه­ها،انحراف چشمها به بالا از دیگر علائم این صرع است.گاهی بسته شدن ناقص طنابهای صوتی موجب پیدایش فریاد صرعی می­شود.در مرحله تونیک تخلیه شدید سمپاتیک به افزایش فشار خون و گشادی مردمکها می­انجامد.نوار مغزی این بیماران دشارژهای صرعی را نشان می­دهد.

در فاز کلونیک لرزش اندامها و تکانهای شدید را داریم.تنفس بیمار تند می­شود،درون دهانش کف جمع می­شود و خرخر می­کند.ممکن است خروج ناخواسته ادرار نیز بروز نماید.پس از پایان حمله بیمار بی­حرکت و شل باقی می­ماند و در این حالت به تحریکات دردناک واکنش نشان نمی­دهد.

صرع تونیک-کلونیک:

صرع تونیک بین کودکان شایع تر است و فقط اندامها حالت تونیک پیدا می­کنند و بیمار هوشیاری خود را از دست می­دهد و در کمتر از یک دقیقه به حالت عادی برمی­گردد.

صرع کلونیک بین کودکان و نوزادان شایع بوده،از ویژگیهای تشنج تبی است،دوره این صرع ممکن است طولانی باشد.

صرع­های میوکلونیک Myoclonic Seizure:

پرشهای میوکلونیک حرکاتی سریع و کوتاه هستند که بیشتر در ماهیچه­های خم کننده اندامها دیده می­شوند.پرشهای میوکلونیک ممکن است به صورت تنها یا پیش از حملات صرع گرندمال و یا به همراه صرع پتی­مال بروز کند.در پی ایست قلبی پرشهای میو­کلونیک شدید و فراگیری در همه اندامها دیده می­شود.

صرع آتونیک Atonic seizure:

یکی از انواع صرع­های فراگیر اولیه می­باشد که ممکن است با غش اشتباه شود و معمولا بین 6 ماهگی تا 7 سالگی بروز می­کند.در این بیماری کودک مبتلا ناگهان از جلو به زمین می­خورد ولی بلافاصله بلند می­شود و نشانه­های دیگری مثل بی­اختیاری ادرار و گاز گرفتن زبان را ندارد.

صرع­های کانونی:

الف:صرع کانونی سادهSimple partial

ب:صرع کانونی مرکبComplex partial

در صرع کانونی ساده تخلیه امواج صرعی از جای مشخصی در مغز صورت می­گیرد و به مدت کوتاهی بدون اختلال در هوشیاری بیمار سبب درک احساسهای ویژه­ای مانند احساس ترس زیاد و میل به فرار،احساس بوی نامطبوع ،سرگیجه و غیره در او می­شود.

در صرع کانونی مرکب امواج صرعی از یک نیمکره مغز (معمولا لب گیجگاهی)منشاء می­گیرند و به سایر مناطق مغز و نیمکره دیگر نیز گسترش می­یابند،در این صرع هوشیاری نیز اختلال پیدا می­کند.نشانه­های جالبی که در این نوع صرع دیده می­شود به علت گرفتاری هیپوکمپ و دستگاه لیمبیک می­باشد و به همین دلیل نیز اصطلاح صرع روانی (Psychomotor seizure)یا صرع لوب گیجگاهی نیز برای آن به­کار می­رود.امروزه مشخص شده که تخلیه­های تشنجی در بیماران مبتلا به صرع لوب گیجگاهی از ساختارهای میانی دستگاه لیمبیک نظیر قشر بویایی،امیگدال و هیپوکمپ آغاز می­شود.

1-1-4-پاتو­­فیزیولوژی صرع:

فعالیت الکتریکی سلول که اساس طبیعی یا غیر طبیعی بودن نورون است،وابسته به انتقال یون­های سدیم،پتاسیم،کلر و کلسیم است.انتقال یون­ها نیز متاثر از غلظت داخل و خارج سلولی این یون­ها در اطراف غشاء سلولی است.

جریان یون­ها در اطراف غشاء سلولی به وسیله پمپهای وابسته به انرژی،کانالهای وابسته به ولتاژ و کانالهای وابسته به نوروترانس­میتر کنترل می­شود.در مغز پستانداران سیناپسها نقش محوری در فعالیت بین نورون­ها دارند.کاهش 20% مکانیسم مهاری سیناپسی منتهی به فعالیت تشنجی مغز می­گردد و افزایش فعالیت تحریکی سیناپس می­تواند محور شروع تشنج باشد.

گابا(GABA) مهم­ترین نوروترانس­میتر مهاری مغز است.رسپتور گابا جریان کلر را در اطراف غشاء کنترل کرده و سبب هایپرپلاریزاسیون غشاء و مهار سلول می­شود.

رسپتور GABA-A نیز سبب هایپر­پلاریزاسیون غشاء و مهار سلول می­شود،این رسپتور نیز سبب هایپر­پلاریزاسیون سلول از طریق کانالهای پتاسیمی می­شود.در کورتکس تعداد زیادی نورون­های تولید کننده گابا وجود دارد که نقش مهمی در کنترل فعالیت صرعی نورون­ها دارند.

گلوتامات مهم­ترین نوروترانس­میتر تحریکی در CNS است که رسپتور N-Methyl-D-Aspartat یا (NMDA) را فعال می­کند.این رسپتور بر جریان کلسیم اثر دارد،آنتاگونیست این رسپتور فعالیت ضد صرعی دارد.

تعدادی از داروهای ضد تشنج بر روی کانالهای سدیمی وابسته به ولتاژ اثر می­گذارد و اختلال در این کانالها علت بعضی از صرع­های ارثی است.کانالهای کلسیمی از طریق تنظیم آزادسازی نوروترانس­میترها می­توانند در ایجاد یا کنترل تشنج نقش داشته باشند (7).

1-1-5-فیزیولوژی صرع:

صرع نتیجه فعالیت بیش از حد و کنترل نشده قسمتی از CNS یا تمام آن است.وقتی که این فعالیت غیر طبیعی از آستانه بحرانی معینی بالاتر رود حملات صرعی ظاهر می­شود،تا زمانی که این فعالیت در پایین این آستانه باقی بماند،هیچ گونه حمله­ای بروز نمی­کند.

کار طبیعی مغز این است که تکانه­های عصبی ایجاد کند و انها را در مسیرهای عصبی مختلف هدایت کند تا منجر به ایجاد پتانسیل عمل شود.در مغز باید در آن واحد تکانه­های عصبی خیلی زیاد و با شدتهای متفاوت رسیدگی شوند،این امر موقعی امکان پذیر است که بین تحریک و مهار سلول­های مغز تعادل وجود داشته­باشد.

هر گاه فعالیت زیاد­تری در کار باشد باید به نحو احسن تحت کنترل در آورده شود تا کار عادی مغز مختل نگردد.هر عاملی که سوخت و ساز سلولی و تعادل پتانسیل دیواره سلول را ضعیف کند،می­تواند در مرحله دپولاریزاسیون باعث ایجاد تخلیه نورونی غیر­طبیعی شود.این موضوع مثلا در تشنجاتی که علت آنها کمبود اکسیژن است صادق است.همین­طور افزایش قابلیت نفوذ در سیناپسها و کاهش سوخت­ و ساز مواد منتقل کننده عصبی(نوروترانس­میترها)،کاهش یافتن فعالیت دستگاه مهار کننده و افزایش بیش از حد محرکها می­تواند به همین ترتیب عمل کند.به هنگام اثر این عوامل فعال کننده تمام قسمتهای مختلف مغز با شدتهای متفاوت عکس العمل نشان می­دهند.از کورتکس،نواحی مرکزی که حساسیت و تحریک پذیری بیشتری دارد تا قشر لوب گیجگاهی همگی واکنش نشان می­دهند (10). این کانونهای صرعی از راههای مختلف نواحی مغز را تحت تاثیر قرار می­دهند،یک عامل مهم این تاثیر کمبود اکسیژن است،مثلا به علت کمی جریان خون در جوشگاهها،به علت جوش خوردن رگها و یا فشار ناشی از خیز در روی عروق در اطراف ضایعه­های فراگیر مغزی کمبود اکسیژن به­وجود می­آید.

تحریک پذیری نورون­ها بستگی زیادی به رسید اکسیژن دارد،نرسیدن اکسیژن برای چند ثانیه می­تواند موجب تحریک­پذیری کامل نورون­ها گردد.

برسیهای آزمایشگاهی نشان می­دهد که تغییر شکل اکسونها و در هم پیچیده شدن دندریتها باعث افزایش قدرت تحریک پذیری نورون­ها می­شود،همچنین از بین رفتن زایده­های دندریتها که وسیله ارتباط با سیناپسها هستند از عوامل مهم دیگر برای افزایش تحریک­پذیری به شمار می­رود.

به هر­حال برای به وجود آوردن یک کانون صرعی وجود نوزاد خیلی زیاد از یاخته­های فعال و تحریک­­پذیر لازم است.قابلیت تحریک­پذیری این یاخته­ها در اثر تاثیر متقابل بر روی یکدیگر در سطح بالا نگاه داشته می­شوند.برخی اوقات پتانسیلهای غیر­ طبیعی و تحریکی عده­ای از این یاخته­ها همزمان تخلیه می­شوند و مدار مهاری را برای مدت کوتاهی می­گسلند،اگر در این هنگام از بیمار نوار مغزی گرفته شود این پدیده به صورت اختلالهای صرعی رسم می­شود،اما از لحاظ بالینی،حمله صرعی موقعی دیده می­شود که این تخلیه نورونی منتشر شود.البته ناحیه­ای که تخلیه صرعی در آن صورت می­گیرد نقش مهمی در بروز حمله بالینی ایفا می­کند (10).

اگر تخلیه نورونی در بخش خاموش مغز محدود بماند از لحاظ بالینی و ظاهری تغییری در بیمار ایجاد نمی­کند،حال اگر همین تخلیه در مناطقی از مغز که حاوی مراکز حسی است صورت بگیرد باعث اختلال حسی می­شود،تخلیه نورونی در بسیاری از نقاط مغز،موجب احساسهای غیر قابل توصیف می­شود که به صورت هاله یا آورا Aura توسط بیماران گزارش داده می­شود.انتشار فعالیت صرعی توسط اکسونها و از راه انشعابات زیادی که دارند صورت می­گیرد.این انتشار یا بمباران نورون­های همسایه اطراف کانون از طریق راههای رابط انجام می­شود و مناطق دورتری را فرا می­گیرد و باعث می­شود که این مناطق هم وارد فعالیت شدیدی شوند و به نوبه خود این حالت تحریکی را به نقاط دیگر منتشر کنند،انتشار تحریکات به محیط اطراف می­تواند از راه دندریتها نیز صورت بگیرد.

علاوه بر شدت تخلیه نورونی عوامل دیگری مانند نوع انتشار،محل ایجاد تحریکات و زمان تخلیه نورونی در بروز حملات بالینی اهمیت زیادی دارند.ممکن است قسمت بزرگی از هر دو نیمکره تحت تاثیر تحریکات واقع شود و باعث عمومی شدن یک حمله صرعی شوند که در این مورد راههای ارتباطی مابین دو نیمکره تحت تاثیر تحریکات واقع می­شود و باعث عمومی شدن یک حمله صرعی می­شوند.در این مورد این راههای ارتباطی نقش اصلی را دارند.

بدون یک سیستم مهار کننده متقابل هر تحریک موضعی ممکن بود سایر مناطق را در بر گیرد و یک صرع مداوم عمومی به وجود آورد.برای کنترل اعمال عمومی هم مغز باید یک فعالیت مهار کننده داشته باشد که جلوی تحریکات اضافی را بگیرد.در واقع در مغز نورون­های معینی مسئولیت مهار کردن تحریکات را در همان محل ایجاد شدن آنها می­گیرند.امواج آهسته­ای که بعد از امواج صرعی در نوار مغزی دیده می­شوند به این کیفیت بیوالکتریکی مهار کننده ربط داده می­شود و یونگ آنها را امواج قرمز کننده نام نهاده است (1،8).

گاه به عللی نظم دو دستگاه متقابل مهار کننده و تحریک کننده به هم می­خورد و تخلیه نورونی صورت می­گیرد،اما دستگاههای مهار کننده­ای در سطح بالاتر باعث می­شود که این تخلیه در یک محل از مغز محدود بماند و به اصطلاح حمله ناقص رخ دهد.اگر این سد مهار کننده هم در هم شکسته شود حمله عمومی می­شود ولی حتی در این صورت هم یک مکانیزم مهاری وارد عمل می­شود و تشنج را به صورت تشنج کلونیک در نظم معینی منقطع می­کند.یک چنین کیفیتی در حملات غیاب(Absence) که هر دو نیمکره را فرا می­گیرد دیده می­شود اما دستگاههای نورونی مهمی مثل مراکز حرکتی را شامل نمی­شود.در نوار مغزی گرفته شده طی این حملات چنین به نظر می­رسد که علاوه بر امواج آهسته که نشانه ترمز موج تحریکی است یک جریان مهار کننده دیگری نیز به کار می­افتد و بر تحریکات غلبه می­کند و باعث قطع یکباره حمله می­شود.شاید بتوان گفت که حالت نیمه روشن شعور،بعد از حملات بزرگ صرع در اثر فعالیت بیش از حد این مکانیزم مهار کننده به­وجود می­آید.چون بعد از این حملات در نوار مغزی فقط امواج آهسته و پر دامنه دیده می­شود.

عواملی که تحریکات سلولی را تشدید می­کند و دپو­لاریزاسیون دیواره سلول را بالا می­برد عبارتند از:

کمبود اکسیژن،کمبود گلوکز خون،کمبود کلسیم خون،الکالوز،تغییرات هورمونی،بالا رفتن میزان آب در سلول­های مغز و کمبود خواب.

عواملی که باعث وقفه حملات صرعی می­شوند عبارتند از:

1-اسیدی شدن 2-کم شدن آب بدن 3-رساندن کلسیم و برخی داروها 4- خستگی نورونی

خستگی نورونی احتمالا مهم­ترین عاملی است که به وسیله آن تحریک پذیری اضافی مغز در جریان یک حمله صرع سرانجام کاهش می­یابد و موجب قطع حمله صرع می­گردد.هر گاه سیناپسهای تحریکی به طور تکراری با فرکانس زیاد تحریک شوند تعداد پتانسیلهای عمل صادره از نورون­های پس­سیناپسی در ابتدا بسیار زیاد اما به تدریج کمتر می­شود.این موضوع موسوم به خستگی انتقال سیناپسی است.خستگی یک مشخصه فوق العاده مهم عمل سیناپسی است،زیرا هنگامی­که قسمتهایی از سیستم عصبی به میزان بیش از حدی تحریک می­شوند خستگی موجب می­شود که تحریک پذیری اضافی خود را بعد از مدتی از دست بدهند.به این ترتیب پیدایش خستگی یک مکانیزم حفاظتی بر ضد فعالیت بیش از حد نورون­ها است.

مکانیزم خستگی به طور عمده تمام شدن ذخایر ماده میانجی در ترمینالهای پیش­سیناپسی است.چون سیناپسای تحریکی روی بسیاری از نورون­ها می­توانند مقدار کافی میانجی تحریکی را برای فقط 10 هزار انتقال سیناپسی طبیعی ذخیره کنند،به طوریکه میانجی می­تواند در ظرف چند ثانیه تا چند دقیقه تحریک سریع تمام شود(3).

5-از بین رفتن نوروترانس­میترهای تحریکی 6-تحریک نوروترانس­میترهای مهاری 7-کاهش مولکولهای ATP و ADP که برای ادامه حیات سلول ضروری می­باشند(3).

1-1-6-مکانیسم­های صرع زایی

حملات تشنجی ممکن است با ساز و کارهای مختلفی ظاهر گردند که از جمله آنها می­توان به سه مورد زیر اشاره کرد:

1-از بین رفتن مکانیسمهای مهاری به خصوص مهار سیناپسی با واسطه گابا

2-تقویت مکانیسمهای تحریکی سیناپسی به­ خصوص آنهایی که در ارتباط با بخش NMD از پاسخهای گلوتامات می­باشند.

3-تشدید خود به خودی تحریک ناگهانی نورون­ها که معمولا به علت افزایش جریان کلسیم وابسته به ولتاژ می­باشد.انواع مختلف صرع در انسان ممکن است با هر کدام از مکانیسمها یا ترکیبی از آنها ایجاد شود(4،84).

علت بروز صرع مختلف می­باشد و شامل صدمات نورونی،بدخیمی­ها،عفونتها و صدمات باقی مانده از دوران جنینی،اختلال مغزی متابولیک و استعداد ژنتیک می­باشد(79). عواملی مثل افزایش فعالیت گیرنده­های گلوتامات ارژیک،حضور یاخته­های عصبی واسطه ای تحریکی،تغییرات مورفولوژیک و کوتاه شدن دندریتها می­توانند کارایی سیناپسی تحریکی را افزایش دهند و یا عواملی همچون افزایش غلظت پتاسیم خارج سلولی،غیر حساس شدن گیرنده­های GABA-Aبر اثر استفاده مکرر از آگونیستها،تضعیف رهایش گابا،آسیب پذیری یاخته­های عصبی واسطه ای مهاری می­توانند با تقلیل نقش مهار سبب القای فعالیت صرعی شوند(86،114).

طبیعت باقی ماندن صرع پایدار به این دلیل است که تشنج طولانی باعث کاهش پیش­رونده در مهار عملکرد گابا در هیپوکمپ شده و در نهایت باعث گسترش صرع پایدار می­گردد(80). گاما آمینو بوتیریک اسید یک میانجی عصبی مهاری اصلی در مغز است.مهار ناشی از گابا به صورت Presenapticمی­باشد.گابا پس از آزاد شدن از انتهای اعصاب مهاری به گیرنده مشخص باند می­شود،این گیرنده­ها عبارتند از:

GABA A receptor,GABA B receptor,GABA C receptor.(80)

هر دو گیرنده گابا B وA در طناب نخاعی موش صحرایی وجود دارند.قبلا ثابت شده است که تعداد زیادی از اعصاب حسی در عقده­های ریشه عقبی نخاع موش صحرایی در قسمت سینه­ای و کمری حاوی گابا می­باشند که احتمالا دلیل دخالت این میانجی عصبی در اعصاب حسی می­باشد(120). گیرنده­های گابا روی فیبرهای آوران نیز جایگاه پیش سیناپسی دارند(111). نورون­های گاباارژیک بخش زایدی از ارتباط بین نورونی را در هیپوکمپ و قشر مغز تشکیل می­دهند(84).

گیرنده نوع B وابسته به پروتئینG می­باشد،در حالیکه گیرنده­های نوع AوC کانالهای لیگاندی یون کلر هستند که پلاریزاسیون غشاء نورون را افزایش می­دهند و مستقیما عمل می­نمایند.

پیکروتوکسین و بیکوکولین آنتاگونیستهای گیرنده گابا هستند که هر دو می­توانند باعث ایجاد تشنج شوند(37).همچنین گیرنده­های گابا دارای نقاط اتصال با داروهایی مثل دسته بنزودیازپینها و دسته باربیتوراتها می­باشند که بنزودیازپینها از طریق افزایش بازماندن کانال کلر و باربیتوراتها به وسیله افزایش زمان باز ماندن کانال کلر عمل نموده و اثرات ضد تشنج و آرام بخش اعمال می­کنند(107).

شواهدی وجود دارد که گابا در فرآیندهای صرعی نقش دارد.داروهایی که تون گاباارژیک را از طریق مهارکننده­های گاباA زیاد می­کنند و یا باعث بلوک یونوفورهای کلری متصل به گیرنده گاباA می­باشند باعث القاء تشنج می­گردند(91،101). گیرنده گابا دارای یک محل تعدیلی حساس به عنصر روی می­باشد.در واقع روی یک مهار غیر رقابتی را بر عملکرد گیرنده گابا اعمال می­کند(95). گیرنده گاباA کانال یونی دریچه­دار لیگاندی است که توسط یون­های کلراید عمل مدیاتوری مهاری سیناپسی خود را ایفاء کرده و معمولا هایپرپلاریزاسیون نورونی در سیستم عصبی مرکزی بزرگسالان را ایجاد می­کند.کاتیون­های دو ظرفیتی فعالیت کانالهای یونی دریچه دار لیگاندی را که شامل مهار گیرنده گاباA است تعدیل می­کنند.کاتیون روی دو ظرفیتی در سرتاسر مغز یافت می­شود و به­خصوص در نورون­های فیبرهای خزه­ای هیپوکمپ غلظت بیشتری دارد که در تشنج و صرع نمود پیدا می­کند(60). عملکرد گاباارژیک ممکن است در بافت نئوکورتیکال انسان مصروع تغییر پیدا کند که شامل پیدایش تخلیه­های خود به خودی رسپتور گابا یا امکان کاهش دادن مهار در مناطق مشخصی است.این وقایع بیشتر در ناحیه تمپورال(گیجگاهی) بیماران مبتلا به صرع لوب گیجگاهی رخ می­دهد.در صرع لوب گیجگاهی،مهار گاباارژیک خود به خودی بر روی جسم سلولی نورون­های هرمی هیپوکمپ افزایش می­دهد(42).